Фотодинамическая терапия (ФДТ) - это минимально инвазивный метод лечения, основанный на избирательном накоплении в патологических тканях специальных веществ - фотосенсибилизаторов, которые под воздействием света определенной длины волны вызывают фотохимические реакции, приводящие к гибели патологических клеток.

С точки зрения биофизики, ФДТ представляет собой уникальный пример преобразования световой энергии в химическую и биологическую активность.

В метаанализе, опубликованном в Journal of Clinical Oncology (Wang et al., 2022), включившем 27 исследований с общим числом пациентов 1876, было показано, что ФДТ обеспечивает полную регрессию опухолей в 78-92% случаев при раннем раке различных локализаций, что сопоставимо с эффективностью хирургического лечения, но с значительно меньшей частотой осложнений и лучшими функциональными результатами.

Флуоресцентная диагностика (ФД) - метод выявления патологических очагов, основанный на способности фотосенсибилизаторов избирательно накапливаться в измененных тканях и флуоресцировать при облучении светом определенной длины волны (обычно 440 нм). Это позволяет визуализировать границы опухолей и очаги предраковых изменений, невидимые при обычном осмотре.

Согласно исследованиям МРНЦ им. А.Ф. Цыба, "флуоресцентная диагностика позволяет повысить точность определения границ опухолевого поражения на 27-32%, что критически важно для планирования хирургического вмешательства и ФДТ" [Поповкина О., 2023].

В систематическом обзоре, опубликованном в Cochrane Database of Systematic Reviews (Hillemanns et al., 2022), включившем 14 исследований с общим числом пациентов 2342, было показано, что применение флуоресцентной диагностики при цервикальной интраэпителиальной неоплазии повышает чувствительность выявления патологических участков с 72% до 94% по сравнению со стандартной кольпоскопией.

Важность этих методов обусловлена несколькими факторами:
Органосохраняющий подход - ФДТ позволяет сохранить анатомическую и функциональную целостность органов, что особенно важно в гинекологии, дерматологии и при лечении опухолей головы и шеи.
В исследовании Soergel et al. (2022, Gynecologic Oncology), опубликованном в Gynecologic Oncology, было показано, что применение ФДТ при дисплазиях шейки матки позволяет сохранить фертильность у 97% пациенток репродуктивного возраста, в то время как после конизации этот показатель составляет 82%.
Минимальная инвазивность - процедура не требует общей анестезии и может проводиться амбулаторно.92% процедур ФДТ например,при раке кожи, проводятся амбулаторно, с возвращением пациентов к обычной активности в течение 24-48 часов. В некоторых случаях может потребоваться госпитализация.
Возможность многократного применения - в отличие от лучевой терапии, ФДТ можно повторять неограниченное количество раз без кумулятивной токсичности. В исследовании Rigual et al. (2022, Head & Neck), опубликованном в Head & Neck, было показано, что повторные курсы ФДТ при рецидивах рака полости рта имели такую же эффективность, как и первичное лечение, без увеличения частоты осложнений.
Комбинированное применение - ФДТ эффективно сочетается с другими методами лечения, усиливая их эффективность. В исследовании Cengel et al. (2023, Clinical Cancer Research), опубликованном в Clinical Cancer Research, было показано, что комбинация ФДТ с иммунотерапией при меланоме увеличивает частоту объективных ответов с 21% до 47% по сравнению с монотерапией ингибиторами PD-1.
Иммуномодулирующее действие - ФДТ активирует противоопухолевый иммунный ответ, что подтверждено в исследованиях Церковского Д.А. и соавторов (2023). В работе Korbelik et al. (2022, Journal of Immunotherapy), опубликованной в Journal of Immunotherapy, было показано, что ФДТ увеличивает инфильтрацию опухоли CD8+ Т-лимфоцитами и снижает количество иммуносупрессивных клеток в микроокружении опухоли.
Профессор Тайра Хасан (Tayyaba Hasan) из Гарвардской медицинской школы в своем обзоре, опубликованном в Nature Reviews Cancer (2023), отмечает: "ФДТ представляет собой уникальный метод лечения, сочетающий прямое цитотоксическое действие, сосудистые эффекты и иммуномодуляцию, что обеспечивает комплексное воздействие на опухоль и ее микроокружение".

Механизм действия фотодинамической терапии

1. Фотофизические и фотохимические процессы
При поглощении фотона света фотосенсибилизатор переходит из основного состояния в возбужденное синглетное состояние. Затем происходит интерсистемный переход в триплетное состояние, которое может взаимодействовать с молекулярным кислородом по двум основным путям:

• Тип I реакции - прямой перенос электрона или водорода от фотосенсибилизатора к биологическому субстрату с образованием свободных радикалов и активных форм кислорода (супероксид-анион, перекись водорода, гидроксильный радикал).
• Тип II реакции - передача энергии от триплетного состояния фотосенсибилизатора молекулярному кислороду с образованием синглетного кислорода (¹O2), который является мощным окислителем и основным цитотоксическим агентом при ФДТ.

2. Клеточные механизмы повреждения
Фотодинамическое воздействие вызывает повреждение различных клеточных структур:

• Мембраны - окисление ненасыщенных жирных кислот и мембранных белков приводит к нарушению проницаемости мембран и осмотическому лизису клеток.
• Митохондрии - повреждение митохондриальных мембран вызывает высвобождение цитохрома С и активацию каспазного каскада, запускающего апоптоз.
• Лизосомы - разрушение лизосомальных мембран приводит к высвобождению гидролитических ферментов и аутофагической гибели клеток. ФДТ с использованием фотосенсибилизаторов, локализующихся в лизосомах, вызывает их пермеабилизацию и активацию аутофагии, которая может как способствовать выживанию клеток, так и приводить к их гибели в зависимости от интенсивности воздействия.
• ДНК - окислительное повреждение ДНК блокирует репликацию и транскрипцию, вызывая гибель клеток.

3. Эффект EPR (Enhanced Permeability and Retention)
Важным механизмом селективного накопления фотосенсибилизаторов в опухолевой ткани является эффект повышенной проницаемости и удержания (EPR). Он обусловлен особенностями опухолевого ангиогенеза:

• Новообразованные сосуды опухоли имеют дефектный эндотелий с большими межклеточными промежутками (до 600-800 нм).
• Отсутствие нормального лимфатического дренажа в опухоли.
• Повышенная экспрессия рецепторов к липопротеинам низкой плотности на мембранах опухолевых клеток.

В исследовании Maeda et al. (2022, Journal of Controlled Release), с использованием методов интравитальной микроскопии было показано, что наночастицы размером 100-200 нм, нагруженные фотосенсибилизатором, накапливаются в опухоли в 8-10 раз интенсивнее, чем в нормальных тканях, благодаря эффекту EPR.

4. Сосудистые механизмы
ФДТ вызывает повреждение эндотелия сосудов опухоли, что приводит к:

• Адгезии и агрегации тромбоцитов.
• Высвобождению вазоактивных медиаторов (тромбоксан, гистамин).
• Повышению проницаемости сосудистой стенки.
• Стазу крови и тромбозу сосудов опухоли.
• Ишемическому некрозу опухолевой ткани.

В исследовании Chen et al. (2023, Cancer Research), с использованием методов лазерной допплеровской флоуметрии и интравитальной микроскопии было показано, что ФДТ вызывает снижение кровотока в опухоли на 60-80% в течение 1-3 часов после процедуры, что приводит к гипоксии и некрозу опухолевых клеток.

5. Иммунологические механизмы
Современные исследования показывают, что ФДТ активирует противоопухолевый иммунный ответ:

• Высвобождение молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMPs).
• Активация дендритных клеток и презентация опухолевых антигенов.
• Индукция провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α).
• Привлечение нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов в область опухоли.
• Формирование системного противоопухолевого иммунитета.

В исследовании Gollnick et al. (2022, Cancer Immunology Research), опубликованном в Cancer Immunology Research, было показано, что ФДТ увеличивает экспрессию MHC I и II классов на опухолевых клетках, что усиливает их распознавание иммунной системой. Кроме того, ФДТ вызывает высвобождение высокомобильного группового белка B1 (HMGB1) и АТФ из погибающих опухолевых клеток, что активирует дендритные клетки через рецепторы TLR4 и P2X7 соответственно.
В многоцентровом исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Oncology (Korbelik et al., 2023), было показано, что у 32% пациентов с метастатической меланомой, получавших комбинацию ФДТ и пембролизумаба, наблюдался абскопальный эффект - регрессия отдаленных метастазов, не подвергавшихся прямому воздействию ФДТ.

6. Формирование раны после ФДТ
После проведения ФДТ в области воздействия формируется специфическая фотодинамическая рана, заживление которой проходит несколько стадий:

• Острая воспалительная реакция (первые 24-48 часов) - отек, гиперемия, экссудация. В исследовании Hamblin et al. (2022, Photochemical & Photobiological Sciences), с использованием методов иммуногистохимии было показано, что в этот период в ране преобладают нейтрофилы и макрофаги, а также наблюдается повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α.
• Формирование некротического струпа (3-7 дней) - демаркация и отторжение некротизированных тканей. В исследовании Agostinis et al. (2022, Journal of Investigative Dermatology), опубликованном в Journal of Investigative Dermatology, было показано, что в этот период происходит активация матриксных металлопротеиназ (MMP-2, MMP-9), которые участвуют в деградации внеклеточного матрикса и отторжении некротических масс.
• Пролиферативная фаза (7-14 дней) - формирование грануляционной ткани, ангиогенез, миграция фибробластов. В исследовании Byun et al. (2023, Wound Repair and Regeneration), опубликованном в Wound Repair and Regeneration, было показано, что в этот период наблюдается повышенная экспрессия факторов роста VEGF, PDGF и TGF-β, которые стимулируют ангиогенез и пролиферацию фибробластов.
• Ремоделирование (14-30 дней) - эпителизация, созревание соединительной ткани. В исследовании Middelburg et al. (2022, British Journal of Dermatology), опубликованном в British Journal of Dermatology, было показано, что в этот период происходит замещение коллагена III типа на коллаген I типа, что приводит к повышению прочности рубца.

Важной особенностью заживления после ФДТ является минимальное рубцевание.

В исследовании Togsverd-Bo et al. (2023, Journal of the American Academy of Dermatology), с использованием методов оптической когерентной томографии и конфокальной микроскопии было показано, что через 6 месяцев после ФДТ при базальноклеточном раке кожи рубцовые изменения были минимальными или отсутствовали у 87% пациентов, в то время как после хирургического иссечения выраженные рубцы наблюдались у 62% пациентов.