патология эндометрия

Патологические состояния эндометрия представляют собой значимую медико-социальную проблему современной гинекологии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), патологии эндометрия диагностируются у 40-60% женщин, обращающихся к гинекологу с жалобами на аномальные маточные кровотечения.

Полипы эндометрия встречаются у 10-30% женщин репродуктивного возраста и у 15-20% женщин в постменопаузе.
Частота выявления гиперплазии эндометрия составляет 10-15% среди всех гинекологических заболеваний
По данным метаанализа 2019 года (Sanderson et al.), распространенность гиперплазии эндометрия в общей популяции составляет 133 случая на 100 000 женщин.

Согласно исследованию American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, 2021), риск развития рака эндометрия у пациенток с атипической гиперплазией достигает 29-43%, что подчеркивает необходимость своевременной диагностики и лечения данной патологии.

Полипы эндометрия представляют собой локализованные доброкачественные разрастания внутреннего слоя матки (эндометрия), которые выступают в полость матки. Они могут быть одиночными или множественными, с размерами от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. По статистике, полипы эндометрия встречаются у 10-30% женщин репродуктивного возраста и у 15-20% женщин в постменопаузе. Чаще всего полипы имеют доброкачественный генез, однако нередко в них встречается злокачественное новообразование.
Гиперплазия эндометрия — это диффузное утолщение эндометрия из-за избыточного разрастания железистых и стромальных компонентов. В зависимости от наличия клеточной атипии, гиперплазия может быть:

• Простой (без атипии)
• Атипической (с клеточной атипией)

Атипическая гиперплазия эндометрия считается предраковым состоянием и требует особого внимания.

Патофизиология полипов и гиперплазии эндометрия

Современные исследования выявили ключевые молекулярно-генетические механизмы развития патологий эндометрия:

Мутации в генах-супрессорах опухолевого роста:

• Мутации в гене PTEN обнаруживаются в 55-83% случаев атипической гиперплазии эндометрия (Mutter et al., 2020)
• Инактивация гена PTEN приводит к усилению пролиферации клеток эндометрия

Нарушения в сигнальных путях:

• Гиперактивация PI3K/AKT/mTOR сигнального пути выявляется в 80% случаев гиперплазии эндометрия (Sanderson et al., 2017)
• Активация Wnt/β-катенин сигнального пути обнаруживается в 60% полипов эндометрия (Jeong et al., 2018)

Эпигенетические изменения: Гиперметилирование промоторов генов-супрессоров опухолевого роста и изменения в экспрессии микроРНК, регулирующих клеточный цикл.

Гормональные механизмы
Ключевую роль в развитии полипов и гиперплазии эндометрия играет гормональный дисбаланс, характеризующийся:

• Абсолютной или относительной гиперэстрогенией — избыточная стимуляция эстрогеновых рецепторов в эндометрии
• Дефицитом прогестерона — недостаточное противодействие пролиферативному эффекту эстрогенов
• Нарушением соотношения рецепторов эстрогена и прогестерона — по данным иммуногистохимических исследований, при гиперплазии эндометрия отмечается повышение экспрессии рецепторов эстрогена (ER) и снижение экспрессии рецепторов прогестерона (PR)

Классификация и морфологические особенности

Современная классификация гиперплазии эндометрия (ВОЗ, 2014)

В 2014 году ВОЗ пересмотрела классификацию гиперплазии эндометрия, упростив ее до двух основных категорий:

• Гиперплазия эндометрия без атипии ( Морфологические критерии диагностики гиперплазия эндометрия без атипии: увеличение количества желез различной формы и размера, соотношение желез к строме >1, отсутствие ядерной атипии, митотическая активность низкая или умеренная_ все это доктор опишет в гистологическом заключении)
• Атипическая гиперплазия эндометрия, эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия (EIN) ( гистолог при такой гиперплазии опишет превышение площади желез площадь стромы более чем в 2 раза, цитологическую атипияю (увеличение ядер, неравномерное распределение хроматина), размер очага поражения >1 мм)

Классификация полипов эндометрия
По гистологическому строению полипы эндометрия классифицируются на:

• Железистые полипы (56-58%) — состоят преимущественно из желез эндометрия
• Железисто-фиброзные полипы (25-36%) — содержат как железистые, так и фиброзные компоненты
• Фиброзные полипы (10-12%) — преобладает фиброзная ткань
• Аденоматозные полипы (2-3%) — характеризуются выраженной пролиферацией желез
• Полипы с атипией (0,5-3%) — содержат клетки с атипичными изменениями

Факторы риска: доказательная база

Многочисленные исследования выявили ряд факторов, достоверно повышающих риск развития полипов и гиперплазии эндометрия:

* ДИ - доверительный интервал

Полипы и гиперплазия эндометрия представляют собой распространенные гинекологические заболевания, которые при своевременной диагностике и правильном лечении имеют благоприятный прогноз. Современные методы диагностики и лечения позволяют индивидуализировать подход к каждой пациентке с учетом возраста, репродуктивных планов и сопутствующих заболеваний.

Ключевыми аспектами ведения пациенток с патологиями эндометрия являются:

• Ранняя диагностика с обязательным гистологическим исследованием
• Дифференцированный подход к выбору метода лечения
• Регулярное наблюдение после лечения для предотвращения рецидивов
• Модификация образа жизни для снижения риска рецидивов

Особое внимание следует уделять пациенткам с атипической гиперплазией эндометрия в связи с высоким риском малигнизации. Регулярные профилактические осмотры у гинеколога помогут выявить патологию на ранней стадии и предотвратить развитие серьезных осложнений.

Клиническая картина

Клинические проявления полипов и гиперплазии эндометрия могут варьировать от бессимптомного течения до выраженных нарушений менструального цикла:

• Аномальные маточные кровотечения (АМК) — основной симптом, наблюдается у 68-95% пациенток (ACOG, 2021)
• Межменструальные кровотечения — у 15-25% пациенток
• Постменопаузальные кровотечения — у 80-90% женщин с гиперплазией эндометрия в постменопаузе
• Бесплодие — у 5-10% пациенток с полипами эндометрия (Pereira et al., 2015)
• Бессимптомное течение — у 15-30% пациенток с полипами эндометрия (Lieng et al., 2018)

Современные методы диагностики

Ультразвуковое исследование (УЗИ)

• Трансвагинальное УЗИ является методом первой линии в диагностике патологий эндометрия:
• Чувствительность — 80-96% для полипов эндометрия, 75-85% для гиперплазии эндометрия
• Специфичность — 69-93% для полипов эндометрия, 65-90% для гиперплазии эндометрия

УЗ-признаки полипов эндометрия -это локальное утолщение эндометрия, гиперэхогенное образование в полости матки, часто наличие питающего сосуда при цветовом допплеровском картировании (ЦДК).

УЗ-признаки гиперплазии эндометрия- диффузное утолщение эндометрия >12 мм в репродуктивном возрасте, утолщение эндометрия >5 мм в постменопаузе и неоднородная эхоструктура эндометрия.

Соногистерография (УЗИ с контрастированием полости матки) повышает точность диагностики.

Гистероскопия считается "золотым стандартом" диагностики патологий эндометрия. Преимущества гистероскопии:

• Прямая визуализация полости матки
• Возможность одновременного взятия биопсии
• Возможность одномоментного лечения (удаление полипов)

Биопсия эндометрия

• Гистологическое исследование является обязательным для верификации диагноза:
• Аспирационная биопсия эндометрия (Pipelle) — чувствительность 85-90% для гиперплазии эндометрия
• Раздельное диагностическое выскабливание — чувствительность 90-95%

Молекулярно-генетические методы

• Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) — определение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, маркеров пролиферации (Ki-67)
• Определение мутаций в гене PTEN — маркер риска малигнизации
• Микросателлитная нестабильность (MSI) — маркер риска развития рака эндометрия

Внутриматочная система с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ):

• Эффективность при гиперплазии без атипии — 90-95%
• Эффективность при атипической гиперплазии — 65-70%
• Преимущества: локальное действие, минимальные системные побочные эффекты, контрацептивный эффект

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК):

• Эффективность при гиперплазии без атипии — 70-75%
• Рекомендуются препараты с антиандрогенным эффектом

Антиэстрогены и ингибиторы ароматазы

• Тамоксифен — не рекомендуется из-за стимулирующего эффекта на эндометрий
• Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол) — эффективность 60-70% при гиперплазии без атипии у женщин в постменопаузе

Хирургическое лечение
Гистероскопическая полипэктомия

• Эффективность — 95-98%
• Частота рецидивов — 15-20% в течение 5 лет

Техники удаления полипов:

• Механическое удаление гистероскопическими ножницами
• Электрохирургическая резекция
• Гистероскопическая морцелляция

Аблация эндометрия
Эффективность — 85-90% при гиперплазии без атипии
Методы аблации:

• Радиочастотная аблация (NovaSure)
• Термическая баллонная аблация (ThermaChoice)
• Гидротермальная аблация (HTA)
• Микроволновая аблация (MEA)

Гистерэктомия- это операция, в ходе которой удаляется матка.
Показаниями к такой операции будут атипическая гиперплазия эндометрия у женщин, не планирующих беременность и рецидивирующая гиперплазия эндометрия, резистентная к консервативной терапии, а так же сочетание гиперплазии эндометрия с другими патологиями матки (миома, аденомиоз).

Методы гистерэктомии:

• Лапароскопическая гистерэктомия
• Вагинальная гистерэктомия
• Лапаротомная гистерэктомия
• Робот-ассистированная гистерэктомия

Фотодинамическая терапия (ФДТ)
Фотодинамическая терапия — инновационный метод лечения патологий эндометрия:
Механизм действия: селективное накопление фотосенсибилизатора в патологических тканях с последующей активацией светом определенной длины волны, что приводит к образованию активных форм кислорода и гибели патологических клеток узнать подробнее о фотодинамической терапии

Эффективность:

• При гиперплазии без атипии — 85-90% (Hillemanns et al., 2017)
• При атипической гиперплазии — 60-65% (Wyss et al., 2018)

Преимущества ФДТ:

• Органосохраняющий метод
• Минимальная инвазивность
• Возможность амбулаторного лечения
• Сохранение фертильности
• Низкая частота осложнений (3-5%)

Онкологические риски и наблюдение

Риск малигнизации

• Гиперплазия эндометрия без атипии: риск прогрессирования в рак эндометрия — 1-3% в течение 10 лет (Gallos et al., 2019)
• Атипическая гиперплазия эндометрия:риск  прогрессирования в рак эндометрия — 29-43% в течение 10 лет (Trimble et al., 2018)

У 30-43% пациенток с диагнозом атипической гиперплазии при гистерэктомии обнаруживается инвазивная карцинома эндометрия (Antonsen et al., 2019)

• Полипы эндометрия: имеют риск малигнизации — 0,5-3% (Lee et al., 2016)

►Факторы риска малигнизации полипов:
►Постменопаузальный возраст (ОР 5,4; 95% ДИ: 3,2-9,1)
►Размер полипа >1,5 см (ОР 3,8; 95% ДИ: 2,1-6,9)
►Сахарный диабет (ОР 2,9; 95% ДИ: 1,8-4,5)
►Артериальная гипертензия (ОР 2,1; 95% ДИ: 1,5-2,9)

Протокол наблюдения после лечения

Клинический осмотр и УЗИ органов малого таза через 3, 6 и 12 месяцев, затем ежегодно. При рецидивирующих полипах — гистероскопия с биопсией эндометрия. После лечения гиперплазии эндометрия без атипии: контрольная биопсия эндометрия через 3-6 месяцев после начала лечения.

При регрессии — УЗИ органов малого таза каждые 6 месяцев в течение 2 лет, затем ежегодно.При персистенции — коррекция терапии и повторная биопсия через 3 месяца.

После лечения атипической гиперплазии эндометрия при консервативном лечении — контрольная гистероскопия с биопсией эндометрия каждые 3 месяца в течение первого года, затем каждые 6 месяцев.

После гистерэктомии — наблюдение согласно стандартным протоколам.

Влияние на репродуктивную функцию

Полипы эндометрия могут быть причиной бесплодия в 3-5% случаев (Pereira et al., 2015). Механизмы влияния полипов на фертильность:

• Механическое препятствие для имплантации эмбриона
• Нарушение рецептивности эндометрия
• Изменение экспрессии генов, ответственных за имплантацию (HOXA10, HOXA11, LIF)
• Локальное воспаление с повышением уровня провоспалительных цитокинов

Эффективность лечения:

• Удаление полипов эндометрия повышает частоту наступления беременности на 50-76% (Bosteels et al., 2018)
• Частота наступления беременности после гистероскопической полипэктомии — 40-60% в течение 12 месяцев

Гиперплазия эндометрия может приводить к бесплодию из-за:

• Нарушения рецептивности эндометрия
• Дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов
• Нарушения экспрессии интегринов и других молекул адгезии

Тактика ведения пациенток с гиперплазией эндометрия, планирующих беременность:

• Лечение прогестинами в течение 3-6 месяцев
• Контрольная биопсия эндометрия для подтверждения регрессии
• Фотодинамическая терапия
• Стимуляция овуляции и/или вспомогательные репродуктивные технологии
• Поддержка лютеиновой фазы прогестинами

Профилактика и модификация образа жизни

• Контроль массы тела — снижение веса на 5-10% у женщин с ожирением снижает риск гиперплазии эндометрия на 25-30% (Wise et al., 2016)
• Физическая активность — регулярные аэробные упражнения (150 минут в неделю) снижают риск на 20-25% (Moore et al., 2018)
• Диета — средиземноморская диета, богатая фруктами, овощами, цельнозерновыми продуктами и ненасыщенными жирами, снижает риск на 15-20% (Ricceri et al., 2017)

Медикаментозная профилактика:
Комбинированные оральные контрацептивы — снижают риск гиперплазии эндометрия на 50-60% при использовании в течение 5 лет и более (Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer, 2015)
ВМС-ЛНГ — снижает риск на 70-80% (Felix et al., 2018)

Скрининг в группах высокого риска:

• Женщины с ожирением (ИМТ >30)
• Пациентки с синдромом поликистозных яичников
• Женщины с сахарным диабетом 2 типа
• Пациентки, принимающие тамоксифен
• Женщины с наследственным неполипозным колоректальным раком (синдром Линча)

Рекомендуемые методы скрининга:
Трансвагинальное УЗИ 1 раз в год
При толщине эндометрия >5 мм в постменопаузе или >12 мм в репродуктивном возрасте — биопсия эндометрия